A ação decorre após os acontecimentos do filme "Os Vingadores", de Josh Whedon, e acompanha o agente Phil Coulson (Clark Gregg) – cuja morte foi forjada por Nick Fury – na organização de um pequeno grupo de agentes para resolver casos que ainda não foram classificados.

Esta equipa, conhecida como S.H.I.E.L.D. (Strategic Homeland Intervention, Enforcement and Logistics Division) conta com o Agente Grant Ward (Brett Dalton), a Agente Melinda May (Ming-Na Wen), o Agente Leo Fitz (Iain De Caestecker) e a Agente Jemma Simmons (Elizabeth Henstridge).