A carreira do pianista começou nos anos 60, com o Ramsey Lewis Trio, que fez dele um dos músicos de jazz de maior êxito no país, com temas como "The In Crowd", "Hang on Sloopy" e "Wade in the Water".

Ganhou três prémios Grammy e sete discos de ouro. O primeiro disco do trio em 1956 foi "Ramsey Lewis and the Gentlemen of Swing".

Durante a carreira, Lewis tocou com Aretha Franklin, Tony Bennett, Al Jarreau e Pat Metheney, entre outros, tendo lançado mais de 80 álbuns. Fez uma digressão mundial e tocou no jantar que, em 1995, o então Presidente norte-americano, Bill Clinton, ofereceu ao homólogo do Brasil, Fernando Henrique Cardoso.

Lewis também apresentou programas de rádio nos anos 1990 e 2000, incluindo em 2007, "Legends of Jazz with Ramsey Lewis", um programa semanal transmitido em estações de televisão públicas nos Estados Unidos.